Oncologia de precisão

Oncologia de precisão – O que temos e o que esperar para o tratamento de doenças neoplásicas 

Por Augusto Gaidukas

Head de Conteúdo Científico no Saúde Digital. Estuda medicina e quer transfomá-la através do conhecimento e da tecnologia.

Oncologia de precisão – Imunoterapia e terapia celular

Usando células para erradicar tumores

Nós assistimos, atônitos, em 2019, um paciente com um linfoma não-Hodgkin de células B, incurável por quimiorradioterapia, em remissão completa após imunoterapia com células CAR-T (chimeric antigen receptor T cells). Uma doença até então incurável pela terapêutica farmacológica, que conheceu seu fim com terapia celular ativa, na qual o organismo superexpressa propriedades citotóxicas, de forma a levar as células neoplásicas à apoptose. 

De terapias simples com citocinas imunogênicas – como o interferon ou a IL-2, as quais mobilizarão o sistema imune de forma endógena contra o neoplasma –, à terapia com CAR-T cells, como supracitado, a imunoterapia para o tratamento do câncer é algo patente, definitivo e que, muito em breve, poderá aposentar a quimioterapia, em virtude da miríade de efeitos adversos desta. 

A modalidade mais conhecida, mais consagrada e mais subentendida (já que a maior parte das pessoas não sabe que terapia com anticorpos monoclonais é imunoterapia) de imunoterapia é o rituximab. Anticorpo anti-CD20, usado principalmente em neoplasias hematológicas de células B e em algumas doenças reumatológicas, essa droga revolucionou os esquemas de poliquimioterapia na oncohematologia, evitando centenas de milhares de mortes desde seu advento; e outra centena, mas de milhões de dólares, de economia: tanto pela redução com custos de internação por complicações oncológicas de pacientes tratados, quanto por sua reabilitação e retorno à vida economicamente ativa após remissão total ou parcial do câncer. 

Outras modalidades, como a imunoterapia celular, são algo mais recentes, mas tão promissoras quanto. Utilizando células dendríticas sensibilizadas molecularmente, a dendritic cell therapy, como numa vacina, é capaz de realizar dano celular indireto às células neoplásicas, pelos mesmos mecanismos imunológicos consagrados que uma célula dendrítica lida com um invasor do organismo, mas em relação ao próprio câncer, potencializando a apresentação de antígeno aos linfócitos T circulantes.

 Há ainda a terapia combinada – nada impede ao oncologista, mastologista, hematologista ou médico assistente especialista no câncer em questão adotar imunoterapia celular e molecular simultaneamente (por exemplo, o durvalumab e células dendríticas para tratar o câncer de pulmão) de forma a criar efeito sinérgico terapêutico. 

Oncologia de precisão – Terapia gênica

Editando genes, curando cânceres

Toda neoplasia advém de uma mutação genética. Pelos nossos já consagrados mecanismos de oncogênese, o dano ao DNA causado por agentes externos ou internos, a alteração epigenética e a falha nos mecanismos de reparo da cromatina são a fisiopatologia determinante para a ativação de populações celulares descontroladas. Qualquer dificuldade interposta a essa sequência desastrosa de eventos seria benéfica ao indivíduo – e interromperia a carcinogênese, mesmo que a mutação permanecesse. Afinal, na ausência de leitura de um oncogene – e, portanto, da expressão de oncoproteínas – não pode haver patologia oncológica. Causa cessante, cessat efectus; de forma simplificada, silenciando-se ou mesmo removendo o proto-oncogene mutado do exoma, o câncer pararia de replicar-se e as células conheceriam sua senescência natural, sem nem mesmo precisar de adjuvância, ao menos em teoria.

Porém, antes de tudo isso, vem algo mais importante que o tratamento, que é o diagnóstico e, em última análise, o rastreio de susceptibilidade ao câncer em si. Depois do mapeamento do genoma humano em 2003, a intersecção entre apresentação genética e condições clínicas nos levou a uma revolução em como enxergamos doenças; em particular, as hereditárias e as oncológicas, que são nosso objeto de interesse aqui. 

Hoje, em termos de rastreio, além de análises genéticas tradicionais, como western blot com tecidos determinados para estudos de genes específicos, há uma variedade de altíssima sensibilidade, que é a biópsia líquida. Como toda célula neoplásica precisa de nutrientes presentes no plasma para sobreviver, estando conectadas a capilares e, por último, à circulação sistêmica, ao morrer, essas células liberam o ctDNA (circulating tumor DNA), o qual provê material para análise de genes similarmente a uma biópsia tecidual padrão de forma virtualmente ubíqua, sendo capaz de detectar todo e qualquer DNA canceroso por meio de PCR digital.

Com nanopartículas contendo análogos da biotina, a qual se ligam ao EpCAM, uma proteína de superfície epitelial de ação conhecida no papel da oncogênese, esse método, razoavelmente simples, é capaz de verificar a presença de ctDNA antes mesmo que a doença subclínica fosse detectada por qualquer outro método, o que cria um novo e inteiro paradigma na oncologia: os neo tratamentos, nos quais o indivíduo pode erradicar seu câncer semanas ou mesmo dias após a primeira mutação oncogênica.

O já conhecido CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) é uma das maiores promessas para o futuro da terapia gênica. Por meio de fragmentos de DNA bacteriano, que são específicas na ativação de nucleases que clivam DNA exógeno, é possível, virtualmente, programar esses pequenos fragmentos para causar deleção de qualquer segmento do DNA, a exemplo de éxons oncogênicos mutados. A Cas9, RNA transcrito para uma nuclease, é a parte genética mais eminente do processo, e é ela, quando da integração do CRISPR ao DNA do doente, que fará o maquinário nucleico eliminar os oncogenes mutados. 

Outras metodologias envolvem terapia viral, pelo mecanismo de sobrevivência genética viral que já é claramente conhecido: retrovírus, como o HTLV, quando usados de maquinário para inserção de DNA, por exemplo, reparativo em células mutadas, simplesmente retornariam um step na carcinogênese, não permitindo que o gene danificado escapasse do gatekeeping de um gene reparador; ou terapias com proteínas específicas, como nucleases, também seriam coadjuvantes no combate ao grupo de doenças mais temido pelo homem. 

Oncologia de precisão – Para quem?

E para quando

Assim como conseguimos programar computadores para exibir cores, letras e formas, como na página do Saúde Digital que você está lendo esse texto, o primor da técnica também é capaz de editar genes e, embora você já deva ter ciência disso, pode não saber que esses tratamentos são cada vez mais eficazes e acessíveis ao paciente oncológico. Do começo ao final, a genética é capaz de diagnosticar e tratar quase todas as doenças da oncologia. Num cenário futuro, depois de diagnosticadas de forma ultraprecoce, a edição genética curará cânceres em questão de horas em nossas clínicas. 

Embora existam mutações “motorista” e “passageiras” – o que explica a determinação genética pouco conhecida do CA de mama esporádico – e o conceito de instabilidade do genoma, que determina que qualquer um, a qualquer momento, pode ter uma neoplasia iniciada mesmo que uma hipotética triagem universal de susceptibilidade para cânceres tivesse considerado o indivíduo de baixo risco, a necessidade de triagem generalizada em oncologia continua sendo alvo de debate, para que possamos prevenir cânceres a nível primário e economizemos centenas de bilhões de dólares com tratamento de desfechos adversos e perda de capacidade produtiva da população. Se somos capazes de prevenir câncer de colo uterino pela prevenção do HPV, somos capazes de prevenir câncer colorretal pelo rastreio de MGMT mutados. Embora a abordagem seja diferente, o alvo é o mesmo: manter o paciente vivo. A cada dólar investido em prevenção, quatro são economizados em tratamento, e, para doenças neoplásicas, a lógica não é diferente.

Embora, hoje, tais modalidades de tratamento sejam literalmente milionárias – o tratamento com CAR-T cells, por exemplo, gira em torno de 373 a 450 mil dólares, ou seja, mais de dois milhões de reais –, o alto custo desses tratamentos é meramente conjuntural. Os primeiros quimioterápicos também eram acessíveis apenas aos mais abastados e, hoje, drogas muito melhores estão disponíveis no SUS; com esse tipo de terapêutica, e pela velocidade que a medicina tem avançado – nos próximos anos, o conhecimento médico, que hoje se renova a cada 5 anos, se renovará a cada 70 dias – , você pode esperar seus pacientes demandando de você essa sorte de tratamento oncológico no médio prazo. 

Logo, faça força de seu planejamento estratégico e tático, e adapte sua prática assistencial o quanto antes para a revolução 5.0 que está em curso na oncologia. E na medicina!

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